如何克服化疗耐药是一直是肿瘤研究领域的热点和难点问题。基于多组学测序数据寻找治疗靶点，并在患者肿瘤来源的模型中进行药物试验验证，是目前开发靶向药物的有效手段之一。近日，中山六院吴小剑课题组与中山大学肿瘤防治中心谭静课题组在 Advanced Science 杂志（IF：16.8）上发表了题为 "Inhibition of the PLK1-coupled cell cycle machinery overcomes resistance to oxaliplatin in colorectal cancer " 的研究论文。该研究利用组学测序数据整合挖掘出结直肠癌化疗耐药的潜在相关靶点 PLK1，并在多个患者肿瘤来源的模型上进行了药物试验验证，系统地探索了 PLK1 抑制剂在结直肠癌中的治疗机制。该研究结果发现联合使用 PLK1 抑制剂能显著提高奥沙利铂抗肿瘤作用，这为化疗耐药或者肿瘤复发的肠癌患者提供了新的治疗思路。

肠癌的化疗耐药是临床治疗中无法回避的问题，相当一部分患者在经过肠癌的根治性治疗后，却因化疗耐药而发生肿瘤复发和转移，最后因无药可用而导致肿瘤无限制地播散生长。为了挖掘克服化疗耐药的潜在治疗靶点，研究团队首先对 54 例结直肠癌肿瘤组织和配对的癌旁黏膜组织的基因芯片数据进行整合分析，发现 PLK1 信号通路过度活化，提示 PLK1 可能是结直肠癌的有效治疗靶标。

此外，研究团队发现高表达 PLK1 和 p-PLK1 的患者肿瘤复发率较高，生存期更短。研究团队进一步收集了 27 例结直肠癌患者在化疗前和肿瘤复发后的配对样本，发现肿瘤复发后 PLK1 和 p-PLK1 表达显著增高，提示可能与肿瘤的化疗耐药相关。同时 PLK1 抑制剂可显著增强化疗药奥沙利铂对肿瘤细胞的抑制效果，这一表型在结直肠癌细胞系、患者肿瘤来源的类器官模型及 PDX 模型上得到验证。

为探索其药理机制，研究者通过整合分析 RNA-seq 和 ChIP-seq 数据，发现 CDC7 可能是 PLK1 抑制剂增敏奥沙利铂药效的重要下游分子，c-MYC 可通过转录调控 CDC7 而发挥关键调控作用，提示 PLK1-MYC-CDC7 信号通路可能在调控结直肠癌化疗耐药中发挥重要功能，为 PLK1 抑制剂的临床运用提供了明确的药理机制。

研究团队通过整合分析大规模结直肠癌患者样本数据，发现 PLK1 可能是结直肠癌的潜在药物靶点。并发现化疗后复发的患者肿瘤组织中 PLK1 高表达，提示可能与化疗耐药相关。

为了验证药物疗效，研究团队在结直肠癌细胞系、患者肿瘤来源的类器官模型及 PDX 模型上进行药效实验，证实该靶向药物可提高奥沙利铂疗效，为临床转化治疗提供了充足的临床前研究数据。

研究团队探究了 PLK1 抑制剂在结直肠癌中的治疗潜能，阐明了 PLK1 抑制剂与奥沙利铂联合使用的药理机制，即 PLK1 抑制剂可以通过抑制 c-MYC 对 CDC7 的转录活性，进而导致 CDC7 的蛋白水平下调，并最终提出了靶向抑制 PLK1-MYC-CDC7 信号通路可以有效提高奥沙利铂敏感性的治疗策略。

采写：新快报记者 梁瑜 通讯员 简文杨 戴希安 余照亮

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